BOCIOS EN LA INFANCIA Y ADOLESCENCIA
 

Autores:  Pilar Perez Yuste. Servicio de Pediatría. Hospital de Villajoyosa (Alicante) 
                    Fernando Vargas Torcal. Servicio de Pediatría. Hospital Universitario de Elche (Alicante)
 



 
ÍNDICE

DEFINICION Y CLASIFICACION
PATOGENIA
CLASIFICACION CLINICA
        A)  Bocios difusos
                1.- Bocio neonatal
                2.- Bocio doloroso
                            a) Tiroiditis aguda
                            b) Tiroiditis subaguda
                            c) Tiroiditis linfocitica crónica
                3.- Bocio no doloroso
                            a) Bocio no doloroso con hipotiroidismo
                                    - Dishormonogénesis
                                    - Bocio inducido por drogas
                                    - Bocio endémico
                                    - Tiroiditis de Hashimoto
                            b) Bocio no doloroso con eutiroidismo
                                    - Bocio simple
                            c) Bocio difuso con hipertiroidismo
                                    - Hipersecreción de TSH
                                    - Enfermedad de Graves-Basedow
        B)  Bocio nodular
                - Síndromes de neoplasia endocrina múltiple
                - Nódulo caliente
                - Cancer tiroideo
BIBLIOGRAFIA
 

DEFINICION Y CLASIFICACION:

    La OMS ha definido el bocio como un aumento del lóbulo lateral del tiroides que excede el tamaño de la falange terminal del dedo pulgar del paciente (7).

    La clasificación basada en el tamaño y aceptada por la OMS es la siguiente:

GRADO 0: Ausencia de bocio.
GRADO 1: Tiroides palpable:
    1a.- Bocio palpable pero no visible con el cuello en extensión.
    1b.- Bocio palpable y visible con el cuello en extensión. Se incluyen los nódulos, aunque el resto del tiroides sea normal.
GRADO 2:  Bocio visible con el cuello en posición normal.
GRADO 3:  Bocio voluminoso, que se puede reconocer a distancia (7).

    En los estudios prospectivos realizados con niños escolares se ha encontrado una incidencia de alrededor de un 6%, con un predominio en el sexo femenino (21,30).

PATOGENIA:

    El aumento del tiroides  puede producirse por tres mecanismos: estimulación por un aumento de TSH o por determinados anticuerpos que podrían estimular la función y el crecimiento tiroideo, en segundo lugar por infiltración de tejido neoplásico o no neoplásico, y por último inflamación por diversos agentes infecciosos o la infiltración linfocitaria en la tiroiditis autoinmune (ésta última puede producir bocio por los tres mecanismos) (12).

a) ESTIMULACION.-
    1.-Aumento de la secreción de TSH:
        * Alteración en la hormonogénesis.
        * Adenoma productor de TSH.
        * Cuadro de resistencia a hormonas tiroideas.
     2.-anticuerpos frente al receptor de TSH.

b) INFILTRACION.-
     1.-No neoplásica:
         * Quiste.
     2.-Neoplasias:
         * Adenoma.
         * Carcinoma.
         * Linfoma.
         * Histiocitosis.

c) INFLAMACION.-
     1.-No infecciosa:
         * Tiroiditis autoinmune.
     2.-Infecciosa:
         * Bacterias.
         * Virus.
         * Otros patógenos.
 

CLASIFICACION CLINICA:

     Los bocios se suelen clasificar en nodulares y difusos, aunque algunas enfermedades como la tiroiditis linfocítica crónica y el bocio coloide pueden adoptar cualquiera de las dos formas. A diferencia de los bocios difusos, los nódulos tiroideos con frecuencia necesitan un estudio histológico para excluir la malignidad (19).

      Las principales formas de presentación clínica del bocio difuso son: Bocio Neonatal, Bocio Doloroso y Bocio no doloroso con Eutiroidismo o con síntomas de Hipotiroidismo o Hipertiroidismo (19).
 

A) BOCIOS DIFUSOS.-

    1.- BOCIO NEONATAL:

    CAUSAS:
      El bocio neonatal es una patología poco frecuente pero que puede presentarse como consecuencia de:

    1) Tratamiento materno con drogas bociógenas: Propiliouracilo, Metimazol..., preparaciones hematínicas que contengan cobalto, sulfonamidas, grandes cantidades de yoduros (expectorantes) (8,19). Estos niños no precisan tratamiento, a menos que los niveles bajos de T4 y altos de TSH persistan más allá de 2 semanas. El tratamiento puede interrumpirse después de 8-12 semanas (8) .
 
    2) En los errores congénitos en la síntesis de hormona tiroidea hay una tendencia a desarrollar bocio, que puede estar presente ya al nacimiento (19).

    3) Enfermedad de Graves neonatal: La tirotoxicosis neonatal es rara, debido a la baja incidencia de Graves en el embarazo y a que menos del 2% de hijos de madres afectas
padecen la enfermedad (16).  La mayoría de los casos se deben al paso transplacentario de anticuerpos frente al receptor de TSH en una embarazada con historia actual o antigua de enfermedad de Graves o Tiroiditis de Hashimoto (16). Se puede predecir la aparición de
enfermedad neonatal por la presencia de títulos de TSAb superiores al 500% de los valores control (32). Recientemente se ha comunicado que la predicción es más segura cuando se
determinan tanto los TSAb como los TBII (Thyrotropin-(TSH-) binding inhibitory antibodies) (22,29).
     La enfermedad se suele resolver espontáneamente en 3 a 12 semanas, cuando los anticuerpos desaparecen del suero del niño (16). En ocasiones la enfermedad tiene un comienzo tardío debido al paso, además de anticuerpos estimulantes, de anticuerpos bloqueantes que bloquean el efecto de los primeros (16).
     Hay otra forma mucho más rara de Graves neonatal que se presenta no asociada a enfermedad materna, que se caracteriza por ser mas severa y más larga, con secuelas a largo plazo. Hay un aumento de incidencia de enfermedad tiroidea en otros miembros de la familia y probablemente se debe a la producción por el propio niño de TSAb (16).

       CLINICA:
    Los síntomas pueden ocurrir in útero, al nacimiento, o demorarse hasta 10 días cuando la medicación antitiroidea transferida de la madre desaparece (16).
    La tirotoxicosis puede producir taquicardia fetal, parto prematuro, bajo peso, microcefalia, protuberancia frontal, facies triangular, exoftalmos y bocio.
    Escasa ganancia ponderal pese a hiperfagia, temblores, irritabilidad, sudoración, diarrea, rubor, taquicardia y pulsos saltones, hipertensión. Trombocitopenia, hepatoesplenomegalia, ictericia e hipoprotrombinemia. En casos severos sin un tratamiento adecuado pueden producirse arritmias cardiacas , ICC y muerte (8,16).

       DIAGNOSTICO:
    El diagnóstico debe confirmarse mediante determinación  de niveles altos de T4, T4 li-bre y T3 y bajos de TSH en suero del recién nacido (8,16).

       TRATAMIENTO:
    Una taquicardia fetal > 160 después de la 22 semanas de gestación es indicativa de tirotoxicosis fetal. Se administrarán antitiroideos a la madre ajustando la dosis para mantener una FC de alrededor de 140 (5).
    En el neonato el tratamiento debe iniciarse pronto con fármacos antitiroideos:
     * METIMAZOL: 0.5-1 mg/kg/día.
     * CARBIMAZOL: 0.5-1 mg/Kg/día.
     * PROPILTIOURACILO: 5-10 mg/Kg/día.
     Repartidos en 3 dosis (16).
    En los niños severamente enfermos, puede asociarse PROPANOLOL: 1-2 mg/Kg/día (8,16), habiéndose utilizado también el Yodo en forma de solución de Lugol: 8 mg= 1 gota cada 8 horas, para inhibir la síntesis y liberación de hormona tiroidea .
    En casos extremadamente severos se han empleado los corticoesteroides a dosis antiinflamatorias (16).
    Si presenta I.C. será necesaria la digitalización (16).
El tratamiento puede interrumpirse después de unos meses, ya que el Graves neonatal se resuelve espontáneamente en 3 a 12 semanas (8,16).

      2.- BOCIO DOLOROSO:

     Lo producen la tiroiditis supurativa aguda, la tiroiditis subaguda y algunos casos de tiroiditis linfocítica crónica (19).

     a) TIROIDITIS AGUDA:

Es una rara enfermedad ya que el tiroides es muy resistente a la infección (8).
     Suele comenzar de forma brusca con dolor en el cuello irradiado a la mandíbula, fiebre, disfagia, dolor a la extensión del cuello, eritema y tumefacción dolorosa en la región del tiroides, y rápida progresión a la formación de absceso (8,14).
     Se acompaña de leucocitosis y positividad de los reactantes de fase aguda. Las pruebas de función tiroidea son normales (aunque se ha descrito elevación transitoria de T4) y los títulos de anticuerpos antitiroideos también (8,19).
     La gammagrafía suele mostrar una captación normal, aunque si la infección está muy localizada puede apreciarse un área fria en la zona afectada (28).
     Debe realizarse aspiración con aguja fina para identificar el microorganismo infectante e instaurar un tratamiento antibiótico adecuado. Los agentes etiológicos más frecuentes son:
Estreptoco, Estafilococo y Neumococo, predominando los Anaerobios: Bacteroides, Peptoestreptococo y Peptococo (1,28). Cuando se ha formado un absceso el tratamiento debe ser quirúrgico para evitar una amplia destrucción de la glándula.
     En los casos de episodios recurrentes, sobre todo cuando el lóbulo izq. es el afectado debe descartarse la existencia de una fístula congénita del seno piriforme, mediante estudios con papilla de bario (8,14).

     b) TIROIDITIS SUBAGUDA:

     Es de etiología vírica. Inicialmente puede ser difícil de diferenciar de la tiroiditis supurativa, ya que presenta una clínica parecida aunque con menor reacción inflamatoria y fiebre (14).
     La VSG puede estar aumentada, pero no suele haber leucocitosis o es moderada, suele haber un aumento de T4 y T3. La captación de yodo radiactivo está disminuída o ausente (8,14).
     Los signos y síntomas de hipertiroidismo persisten 1 a 4 semanas. Después hay un hipotiroidismo transitorio hasta que se recupera la función tiroidea. El curso total dura de 2 a 9 meses (8).
     El tratamiento de los casos leves incluye el Acido Acetil Salicílico u otros antiinflamatorios. En los casos más severos, los glucocorticoides a dosis antiinflamatorias (8).

     c) TIROIDITIS LINFOCITICA CRONICA:

En algunos pacientes se presenta con moderado dolor cervical e hipersensibilidad de la glándula tiroides, pero la ausencia de fiebre, la VSG normal y los anticuerpos antitiroideos aumetados la diferencian claramente de la tiroiditis subaguda (19).

     3.- BOCIO NO DOLOROSO:

    a) BOCIO NO DOLOROSO CON HIPOTIROIDISMO:

     La desaceleración del crecimiento, la intolerancia al frío, la conducta perezosa, el estreñimiento y la piel seca son manifestaciones comunes de hipotiroidismo (19).

     1) DISHORMONOGENESIS:
En niños menores de 6 a. puede desarrollarse un bocio compensador en pacientes con dishormonogenesis previamente compensada  o parcialmente compensada (8,9).

     2) BOCIO INDUCIDO POR DROGAS:
 Es poco frecuente en la infancia pero puede ocurrir en pacientes que toman grandes cantidades de yoduros, carbonato de litio, amiodarona, aminoglutetimida, etionamida, antitiroideos. Existen bociógenos naturales en la semilla de soja y plantas del género Brassicae (col...) y en algunas aguas (9).

     3) BOCIO ENDEMICO:
A nivel de Europa todavía se mantiene como un problema de salud pública en distintos lugares. La etiología básica es el déficit dietético de yodo.
    Se denomina zona de endemia bociosa aquella en la que más del 10% de la población general, o el 20% de la población infantil y juvenil tienen bocio (23).
    Puede ocurrir un amplio espectro de manifestaciones clínicas, desde cretinismo y bocio hipotiroideo a bocio eutiroideo.
    Se distinguen dos formas de cretinismo endémico: el neurológico cuando la lesión ocurre en el primer trimestre del embarazo, se caracteriza por retraso mental, sordomudez, ataxia, diplejia espástica y estrabismo. Estos cretinos alcanzan una estatura regular y una función tiroidea normal o casi normal. Cuando el déficit de yodo tiene lugar al final de
la vida fetal o tras el nacimiento se produce el cretinismo hipotiroideo con intenso retraso del crecimiento y del desarrollo sexual, retraso mental y mixedema. La exploración neurológica es normal y no existe sordera de percepción. Cerca del 25% de los cretinos hipotiroideos pre
sentan bocio (3).

                               CRETINISMO NEUROLOGICO    CRETINISMO HIPOTIROIDEO

Retraso mental                          Grave                                            Menos grave
Sordomudez                              Presente                                       Ausente
Diplejia cerebral                        Presente                                        Ausente
Talla                                          Normal                                         Import. retraso crecimiento
Signos generales                        No signos hipotiroidismo               Piel seca áspera, voz  ronca
Reflejos                                     Excesivamente vivos                     Relajación prolongada
E.C.G.                                       Normal                                        QRS pequeños
Rx. Extremidades                       Normal                                        Disgenesia epifisaria
Respuesta tratam.                      No                                               Mejoría

     4) TIROIDITIS DE HASHIMOTO:
 
     La T.H. es la causa más común de hipotiroidismo adquirido en niños mayores de 4 años (9). Alcanza su máxima incidencia en la adolescencia y predomina en el sexo femenino (14).
Existe un predisposición genética, siendo frecuente la presentación dentro de una misma familia de Tiroiditis Linfocítca Crónica, Enfermedad de Graves e Hipotiroidismo idiopático, así como un alta prevalencia de anticuerpos antitiroideos circulantes (9,25). Existe una sociación significativa entre Enfermedad de Hashimoto y el antígeno HLA-DR3 en
pacientes con tiroiditis atrófica, y entre E.H. y HLA-DR5 en aquellos con tiroiditis bociógena. Ambas se asocian con el haplotipo HLA-B8 (17). Ocurre con frecuencia en pacientes con sdr. de Down, Turner, Noonan y Klinefelter (9,14).
     Puede acompañarse de otros procesos autoinmunes, la asociación más recuente es con la Diabetes Méllitus (11).
     La combinación de Enfermedad de Addison, Tiroiditis y/o diabetes insulindependiete constituye el SINDROME DE SCHMIDT. También se puede asociar con otras enfermedades autoinmunitarias endocrinas o no endocrinas: insuficiencia gonadal, hipoparatiroidismo, alopecia, vitíligo, moniliasis, anemia perniciosa, púrpura trombopénica idiopática y nefritis por inmunocomplejos (3,8,11,17,25).
 
     ETIOPATOGENIA:
     La T. de Hashimoto forma parte de un grupo de enfermedades tiroideas autoinmunes que también incluye a la enfermedad de Graves. No se conoce con certeza cómo los factores inmunológicos desencadenan el daño tiroideo. Se han descrito varios posibles mecanismos citotóxicos como citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, o citotoxicidad directa por L.T. efectores sensibilizados, o ambos (6,31).
     Los anticuerpos antitiroglobulina y los anticuerpos antitiroperoxidasa, probablemente reflejan el daño del proceso autoinmune mas que actuar en la patogenia primaria (12). Además muchos de ellos tienen inmunoglobulina circulante estimulante de crecimiento tiroideo (TGSI). También pueden tener títulos bajos de otros anticuerpos para receptor de TSH (TBII y TSI), los anticuerpos bloqueantes del receptor tiroideo (TBII) pueden contribuir al hipotiroidismo en algunos pacientes y los anticuerpos estimulantes detiroides (TSI) probablemente sean la
causa del hipertiroidismo presente en algunos enfermos con TLC, conocido como HASHITOXICOSIS (8,11).

     CLINICA:
     La mayoría de pacientes se presenta como un bocio eutiroideo. Otra forma de presentación es como un hipotiroidismo adquirido primario con o sin bocio, y un 5-10%, sobre todo adolescentes, tienen signos de hipertiroidismo al comienzo de la enfermedad. En ocasiones el proceso coexiste con una enfermedad de Graves (9,11,25).
 
     PRUEBAS DE LABORATORIO:
     Los resultados de las pruebas de función tiroidea son variables dependiendo del estadio de la enfermedad.
     Al principio la TSH y la captación de yodo radiactivo están aumentadas pero con T4 y T3 normales, indicando que la respuesta glandular a la TSH es adecuada para compensar las anomalías en la biosíntesis hormonal. Se corresponde con la fase de eutiroidismo (17).
     Con el paso del tiempo, la capacidad del tiroides para responder a la TSH disminuye y la captación de yodo radiactivo y la T4 sérica alcanzan valores subnormales, la T3 sérica puede estar ligeramente aumentada; este estadío se ha denominado hipotiroidismo subclínico (17). Finalmente la T3 también desciende y el paciente presenta un hipotiroidismo franco (17).
     El dato de laboratorio más característico de la T.H. es la positividad de los anticuerpos antiroideos. En los niños y adolescentes los títulos son más bajos que en los adultos, por lo que en los casos dudosos conviene repetir las determinaciones pues pueden aumentar durante
la evolución de la enfermedad (17).
     La prevalencia de ambos anticuerpos llega al 95% (8).
     La biopsia no es necesaria, ya que la clínica y los datos de laboratorio se correlacionan  bien con una biopsia positiva (17). El paciente será seguido a intervalos de 3 a 6 meses para controlar el tamaño del tiroides con o sin tratamiento con tiroxina (12). La gammagrafía no es necesaria; cuando se realiza es bastante frecuente encontrar distribución irregular del radioisótopo (25).

     CRITERIOS DIAGNOSTICOS:
     El diagnóstico de T.H. en pacientes eutiroideos se basa en una serie de 5 hallazgos característicos:
     1) A la palpación, un tiroides aumentado de tamaño, que incluye con frecuencia el lóbulo piramidal, de consistencia firme y superficie irregular, enel 80-90% de los pacientes.
     2) Gammagrafía tiroidea con distribución irregular del radioisótopo, en el 60-70%.
     3) Títulos altos de anticuerpos antimicrosomiales y/o antitiroglobulina, en el 90-95%.
     4) Defecto de organificación del yodo en el tiroides, demostrable por un test de descarga con perclorato positivo en el 60-70%.
     5) Un 30-40% tienen un hipotiroidismo compensado con una TSH elevada y/o un aumento de la respuesta de TSH al TRH.
     Dos de estos criterios hacen el diagnóstico probable, cuatro o los 5 seguro (10).

     EVOLUCION:
     La evolución de la TLC en niños y adolescentes es más benigna que en el adulto. Muchos permanecen eutiroideos durante años, otros sufren atrofia tiroidea progresiva e hipotiroidismo (14). La remisión espontánea se ha comunicado en alrededor del 30% de adolescentes (27).

     TRATAMIENTO:
     Además de los pacientes con hipotiroidismo se tratarán todos aquellos niños diagnosticados de TLC que sin presentar signos clínico-biológicos de hipotiroidismo tienen TSH elevada con 1-2 mcg/Kg/día de L-Tiroxina (12).
     En los casos de bocios pequeños en los que no se encuentra ninguna alteración hormonal (TSH no elevada), el tratamiento con tiroxina no supone ninguna ventaja (12). Es conveniente realizar una valoración de la función tiroidea 2 veces al año inicialmente, después una al año, mientras la tiromegalia y los ac. antitiroideos estén presentes.
     No hay acuerdo general en cuanto a la duración del tratamiento del bocio eutiroideo debido a TLC., la mayoría lo mantienen durante aproximadamente 2 años para disminuir el tamaño glandular, evitando la interrupción del tratamiento durante los años escolares y el brote de crecimiento de la adolescencia. Pero posteriormente si desaparece la tiromegalia y los anticuerpos se puede ensayar un periodo sin tratamiento, excepto en los pacientes que se presentan con hipotiroidismo avanzado sin bocio (12).
     La aparición de asimetría o el aumento importante en la nodularidad durante el tratamiento puede indicar la coexistencia de un cáncer tiroideo (14).

     b) BOCIO NO DOLOROSO CON EUTIROIDISMO:

     La Tiroiditis de Hashimoto y el bocio simple o coloide son las causas principales del bocio eutiroideo.

     BOCIO SIMPLE :

Se define a cualquier aumento tiroideo no asociado con hiper o hipotiroidismo no resultante de un proceso inflamatorio o neoplásico, que se presenta de forma esporádica en regiones sin bocio endémico (17).
     Predomina en el sexo femenino (7-9:1) y ocurre más frecuentemente durante la adolescencia o el embarazo. Se da con mayor frecuencia en varios miembros de una misma familia (17). Su etiopatogenia es desconocida. Tradicionalmente se admitía la hipótesis de que el bocio era consecuencia de la estimulación prolongada por la TSH durante un periodo de producción de hormonas tiroideas subóptima. Se ha propuesto una hipótesis alternativa al comprobar en algunos pacientes la presencia de inmunoglobulina estimulante del crecimiento tiroideo (TGSI) que estimula el crecimiento del tiroides pero no estimula la actividad de la
adenilatociclasa tiroidea, como lo hace la TSH y la IgG del Graves. Ello puede explicar porqué el tiroides no es hiperfuncionante (14,21).

     CLINICA: Es la 20 causa más frecuente de bocio difuso no tóxico (14). Muchas veces es un hallazgo casual en la exploración física porque el paciente suele estar asintomático y eutiroideo. El bocio suele aparecer en los primeros estadios de la pubertad siendo el agrandamiento moderado y simétrico y la consistencia blanda, a veces contiene un nódulo sólido o quístico (14,19). En la TLC el bocio suele ser más firme y de superficie  granulosa (19). El bocio simple a menudo regresa de forma espontánea, pero a veces persiste y en la edad adulta puede dar lugar a un bocio multinodular (19).

    LABORATORIO: La TSH, T4 y T3 están dentro del rango normal, pero la relación T3/T4 y la Tiroglobulina a menudo están aumentadas  reflejando un defecto en la yodación de la tiroglobulina (17). La captación de yodo radiactivo suele ser normal y los anticuerpos antitiroideos no detectables. La gammagrafía y la ecografía no son necesarias a menos que
hayan nódulos (14).

    TRATAMIENTO: Un bocio coloide voluminoso puede beneficiarse de un ensayo de supresión con hormona tiroidea en un intento de prevenir la futura formación de nódulos (14,19).  La cantidad de hormona tiroideadebe ser tal que las concentraciones de TSH no se reduzcan tanto como las consistentes con tirotoxicosis (17). El tratamiento se mantendrá al menos durante dos años .

      c) BOCIO DIFUSO CON HIPERTIROIDISMO:

    1) HIPERSECRECION DE TSH:
      En raras ocasiones el hipertiroidismo puede asociarse con hipersecreción de TSH. Se han descrito dos síndromes:

      * TUMORES HIPOFISARIOS SECRETORES DE TSH.- Son muy raros, la mayoría son adenomas cromófobos o basófilos. Las manifestaciones propias de la localización del tumor son manifiestas, incluyendo: cambios visuales, atrofia óptica, hidrocefalia y amaurosis.
El nivel de la subunidad alfa de la TSH está elevada. No hay respuesta de TSH al TRH exógeno (8).

      * RESISTENCIA HIPOFISARIA A LA HORMONA TIROIDEA.- Es un síndrome de resistencia selectiva hipofisaria al efecto de feedback negativo de la T3 sobre la liberación de TSH.
      Los hallazgos de la enfermedad tiroidea autoinmune están ausentes y los niveles de TSH son inapropiadamente elevados en relación con las concentraciones de T3 y T4.
      A diferencia de los pacientes con tumores hipofisarios secretores de TSH, el nivel de la subunidad alfa de la TSH no está elevado y la respuesta de TSH al TRH está aumentada(8,27).
 
      * Algunos pacientes con TIROIDITIS LINFOCITICA CRONICA se presentan con tirotoxicosis moderada.

       2) ENFERMEDAD DE GRAVES-BASEDOW:
       La enfermedad de Graves es la causa más frecuente de hipertiroidismo en la infancia, aunque apenas un 5% de los casos de Graves se presentan en edades inferiores a los 16 años (16). Es 5 veces superior en las niñas que en los niños (34).
      Al igual que la tiroiditis de Hashimoto ocurre en personas que tienen una predisposición genética a una anormalidad en su sistema de vigilancia inmune (16).
      Se trata de un bocio hiperplásico difuso  resultante de la producción de un anticuerpo dirigido contra el receptor de la TSH, una inmunoglobulinas de la clase IgG, que activan la adenil ciclasa iniciando una cadena de reacciones que conducen al crecimiento tiroideo, e
hipersecreción de hormona (16).

      CLINICA:

SIGNOS Y SINTOMAS                     PORCENTAJE

Bocio                                                             99
Taquicardia                                                    83
Nerviosismo                                                   80
Presión de pulso aumentada                            77
Hipertensión                                                   71
Exoftalmos                                                     66
Trémor                                                           61
Aumento de apetito                                        60
Pérdida de peso                                             54
Soplo tiroideo                                                53
Sudoración aumentada                                   49
Hiperactividad                                                44
Soplo cardiaco                                               43
Palpitaciones                                                  34
Intolerancia al calor                                        33
Fatiga                                                            16
Dolor de cabeza                                            15
Diarrea                                                          13
 

      El comienzo puede ser insidoso en forma de labilidad emocional e hiperactividad, que pueden atribuirse a otra causa como posible síndrome de déficit de atención. En ocasiones son remitidos al psiquiatra por los cambios de humor y las explosiones emocionales (16). Excluyendo la pérdida de peso y la fibrilación auricular que son más frecuentes en adultos el resto de signos y síntomas se presentan con una frecuencia similar (16).
      En todos los niños con Graves  está presente un bocio difuso, no doloroso, de consistencia blanda a firme, uniforme y simétricamente aumentado, puede oirse un soplo a nivel del tiroides y cuello (16).
      La oftalmopatía  raramente es severa. Algunas de las manifestaciones oculares son secundarias a  la hiperactividad simpática: mirada fija y una apertura palpebral aumentada debido a la retracción del párpado superior y un párpado retrasado en la mirada hacia abajo. Estos signos mejoran con el Propanolol y desaparecen cuando el paciente está eutiroideo (16,34).

      DIAGNOSTICO:
      Los niños que se presentan con el cuadro clínico típico de la tirotoxicosis incluyendo el bocio difuso y la oftalmopatía, no ofrecen lugar a dudas en cuanto al diagnóstico (16).
      Algunos niños pueden tener un comienzo insidioso, un aumento de tiroides inapreciable y ausencia de hallazgos oculares.  Los hallazgos que facilitarán el diagnóstico son:
      Evaluación de la velocidad de crecimiento y la edad ósea (ambas aceleradas) (18).
      Los test de laborario iniciales deben incluir determinación de T4, T4 libre, T3 que están elevadas y de TSH, que debe estar frenada. Si sólo la T3 está elevada con una TSH suprimida, puede ser un estadio temprano de tirotoxicosis (16).
      Aunque no es necesario el test de TRH desde la introducción de los nuevos ensayos de TSH mucho mas sensibles, los pacientes con tirotoxicosis tienen una respuesta de TSH a la TRH ausente o deprimida (16).
      Los anticuerpos frente al receptor de TSH (TRAb), son importantes para el diagnóstico y tienen un valor predictivo sobre la posibilidad de recaída al finalizar el tratamiento antitiroideo (16).
      La gammagrafía con I123 muestra una glándula aumentada de tamaño con hipercaptación. No es necesaria para el diagnóstico. Tampoco lo es la ecografia (16).

      TRATAMIENTO FARMACOLOGICO:
      Los antitroideos utilizados son los derivados de las tioureas que inhiben la síntesis de hormona tiroidea al inhibir la actividad de la peroxidasa tiroidea. El propiltiouracilo además inhibe la conversión periférica de T4 a T3 . El carbimazol actua por conversión a metimazol.
El Metimazol tiene una vida media más larga que el PTU (16).
      Aunque el principal efecto de las drogas antitiroideas es controlar la sobreproducción hormonal hasta que ocurra una remisión espontánea, estas drogas pueden tener algunos efectos inmunosupresores dosisdependiente (16).
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ANTITIROIDEOS:
                        DOSIS INICIAL     D. MANTENIMIEN.   INTERVALO
                        (mg/Kg/día)                    (mg/Kg/día)
PROPILTIOURACILO           4-6                1-3                        8h.
METIMAZOL                      0.4-0.6            0.1-0.3                8 ó 12h.
CARBIMAZOL                   0.5-1.5            0.1-0.3                    8H.
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      El efecto de estos fármacos es lento porque no inhiben la liberación de hormona, por lo que no serán efectivos hasta pasadas de 3 a 12 semanas. Durante este periodo se pueden aliviar los síntomas de tirotoxicosis asociando betabloqueantes, siendo el de elección es el
Propanolol: 0.5-2 mg/Kg día, en tres dosis (16).
      Los efectos secundarios del tratamiento con antitiroideso se presentan en el 5 a 10% de los niños:
      EFECTOS SECUNDARIOS MENORES: Erupciones cutáneas, granulocitopenia transitoria, alopecia, náuseas, cefalea, parestesias, artralgias.
      EFECTOS SECUNDARIOS MAYORES: Síndrome Lupus-like, glomerulonefritis
y hepatitis.
      Cuando se presentan erupciones cutáneas de bebe interrumpir el tratamiento unos días e iniciarse con una droga alternativa. La granulocitopenia, suele ser transitoria y no es necesario interrumpir el tratamiento a menos que sea persistente o se acompañe de manifestaciones clínicas sistémicas de agranulocitosis. Cualquiera de los efectos tóxicos
graves requieren interrumpir el tratamiento y cambiar a una forma alternativa, hay que advertir a la familia de su posible aparición (16).

       TRATAMIENTO FARMACOLOGICO: DURACION, CONTROLES, INDICADORES DE REMISION.-
       La mayoría de los autores europeos  se inclinan por un tratamiento inicial prolongado al menos 1.5-3 años, en dosis suficientes para suprimir la función tiroidea y la administración simultánea de L-tiroxina a dosis sustitutivas para evitar el hipotiroidismo (4). Este método puede inducir mayor incidencia de reacciones secundarias tóxicas porque se utilizan dosis superiores (34). Otro método consiste en ajustar la dosis de antitiroideo a la respuesta clínica y bioquímica individual, para mantener el estado eutiroideo. Este método puede relacionarse con niveles de hormona tiroidea anormales con más frecuencia, debido a los niveles cambiantes de TSI, y al utilizar dosis menores con una menor incidencia de remisión (34).
       El primer control debe realizarse al 1.5 mes de iniciado el tratamiento y después cada 3 meses, valorando el perfil tiroideo y el hemograma. Al año se contolarán ademas los TRAc y los anticuerpos antitiroideos (4).
       Son indicadores de remisión: la normalización de las hormonas tiroideas, de la TSH  y su respuesta a la TRH, la normalización de los anticuerpos frente al receptor de TSH y la reducción del tamaño de la glándula tiroidea (20).
       Tras la supresión del tratamiento, hemos de continuar revisando al enfermo cada 4-6 meses (18).
       Un 40% de los casos recidivan; si esto ocurre iniciariámos un nuevo ciclo de tratamiento farmacológico y si fallara nuevamente nos plantearíamos un tratamiento con yodo radiactivo o con cirugía (16). Aunque existen discrepancias en cuanto a la preferencia de uno u otro tratamiento por el temor a los posibles efectos cancerígenos y anomalías genéticas en la descendencia. Se ha probado que el tratamiento con yodo radiactivo es un tratamiento efectivo y seguro (12,13,16).
       La dosis oral administrada oscila alrededor de 10 mCi (13).
       Las ventajas del I radiactivo son su fácil administración  (oral), ausencia de necesidad de una droga antitiroidea y la alta proporción de solución permanente del hipertiroidismo. Algunos pacientes necesitan más de una dosis. La mayor consecuencia del I131 es el hipotiroidismo que ocurre en el 10-20% de pacientes en el primer año tras tratamiento, y posteriormente un 3% por año (16).

       CIRUGIA: Se reserva para aquellos niños en los que ha fracasado el tratamiento médico y se oponen a la administración de I radiactivo. El paciente debe recibir u tratamiento previo con antitiroideos (16).

       SEGUIMIENTO: Los niños tratados con antitiroideos presentan hipotiroidismo en alrededor del 10%. El hipotiroidismo es más frecuente en niños tratados con I radiactivo o cirugía. Sea cual sea el tratamiento los niños requieren seguimiento a lo largo de la vida por posible recaída del hipertiroidismo o por desarrollo de hipotiroidismo (16).

       B) BOCIO NODULAR:

       Los nódulos tiroideos son masas localizadas de consistencia firme y claramente diferenciadas dentro de la glándula tiroidea. Son frecuentemente asintomáticos y pueden ser únicos o múltiples. Pueden aparecer en una glándula tiroidea normal o asociados a un bocio difuso (2). Su importancia radica sobre todo en la posibilidad de que se trate de un carcinoma tiroideo. Por esta posibilidad de malignidad todo nódulo tiroideo requiere una cuidadosa y completa evaluación (19).
       El bocio nodular es una patología poco frecuente en la edad pediátrica, siendo la  prevalencia de malignización de los NT en niños de un 15-20% (2), el carcinoma papilar tiroideo el responsable de mas del 80% de lesiones malignas en esta edad. La relación entre niñas y niños es de 2:1 menor que en edades posteriores (2).

       ETIOLOGIA:

        *Bocio coloide nodular.
        *Tiroiditis linfocitaria crónica.
        *Quiste tiroideo.
        *Tumores tiroideos.
        *Absceso tiroideo.
        *Otras: hemiagenesia tiroidea, linfadenopatías, quiste tirogloso, quistes derivados de arcos branquiales.
       El bocio coloide nodular y la tiroiditis linfocítica  crónica son las causas más frecuentes de nódulo en la edad pediátrica (2).

       SIGNOS CLINICOS A FAVOR DE BENIGNIDAD:

       Algunos datos de la historia clínica y la exploracion nos pueden orientar a favor de que un bocio nodular sea benigno:

       1) Los nódulos múltiples, especialmente cuando están incluídos en un bocio difuso, es más probable que dependan de un bocio coloideo o de una TLC. Aunque hay que tener en cuenta que es posible que varios nódulos malignos palpables puedan confundirse con un bocio multinodular benigno.

       2) Si un lóbulo está aumentado de tamaño y el otro no puede palparse, la causa más probable es una hemiagenesia tiroidea, el único lóbulo presente puede estar hipertrófico y dar el aspecto de un nódulo.

       3) Síntomas de tirotoxicosis o hipotiroidismo se ven frecuentemente en la enfermedad autoinmune no en el cáncer.

       4) Un nódulo blando, bien delimitado, generalmente es un quiste benigno coloide o adenomatoso.

       5) Un nódulo que produce dolor agudo orienta a lesión inflamatoria o a hemorragia intraglandular.
       Aunque la degeneración de un carcinoma a veces origina necrosis y hemorragia de forma que el nódulo se vuelve blando y doloroso.

       6) La dureza generalizada de toda la glándula indica a menudo que se trata de una TLC (19).

       CARACTERES CLINICOS DEL CANCER TIROIDEO:

       1) Antecedente de radiación externa del cuello. El cáncer tiroideo suele desarrollarse en el 30%  de pacientes expuestos a una radiación cervical durante la infancia de 300 a 1500 rads. No se sabe con certeza si las dosis menores o la exposición a radiación gamma después de una explosión nuclear guardan relación con el cáncer tiroideo. En contraste la exposición a 10.000 rads, como se produce con el tratamiento de la enfermedad de Graves con I131 no se ha señalado como causa de cáncer tiroideo, este nivel de exposición causa la muerte celular antes que puedan desarrollarse cambios malignos.
 
       2) Un nódulo único, duro irregular, indoloro o solo ligeramente hipersensible, en un tiroides por lo demás normal, es muy sospechoso de una lesión maligna.
       Sin embargo algunos cánceres tienen consistencia como de caucho y son lisos de manera que pueden confundirse con nódulos coloides benignos.

       3) El crecimiento persistente de un nódulo tiroideo en pocos meses, especialmente durante el tratamiento supresor con hormona tiroidea, indica neoplasia.

       4) La progresión rápida del aumento de volumen de los ganglios linfáticos profundos en la parte anterior del cuello, cerca del tiroides o en las cadenas traqueoesofágicas o yugular profunda, sugiere carcinoma.

       5) En el 12-30% de los pacientes pueden presentarse en el momento del diagnóstico metástasis pulmonares.

       6) La ronquera y la parálisis laríngea son manifestaciones tardías que indican extensión del tumor a la laringe o bien al nervio recurrente laríngeo.

       7) La historia familiar de carcinoma medular familiar o los signos dismórficos del síndrome de neuroma mucoso permiten el diagnóstico en etapa temprana de la infancia del carcinoma medular de tiroides, causa rara de cáncer en niños, que suele ser manifestación del síndrome de neoplasia endocrina múltiple:
 

    SINDROMES DE NEOPLASIA ENDOCRINA MULTIPLE:

    A.-SINDROME DE SIPPLE (men 2a):
       -Carcinoma medular tiroideo.
       -Feocromocitoma (generalmente bilateral).
       -Hiperparatiroidismo.
    B.-SINDROME DE NEUROMA DE MUCOSAS (MEN 2b):
       -Carcinoma medular tiroideo.
       -Feocromocitoma.
       -Signos dismórficos característicos: hábito de Marfan, mandíbula prominente, labios gruesos y abiertos, defromidades esqueléticas (escoliosis, pectum excavatum, pies cavos). Neuromas en mucosas de ojos, lengua, mucosa oral y labios.  Pueden existir neurofibromas y manchas "café con leche", ganglioneuromas múltiples intestino  (19).
 

       DIAGNOSTICO DIFERENCIAL:
       Tras la historia y la exploración física se requieren una serie de exámenes complementarios para llegar a identificar la naturaleza del nódulo con una certeza razonable (2):

       DETERMINACIONES SERICAS DE TSH, T3, T4 Y AC. ANTITIROIDEOS:
       La elevación de la TSH, con  niveles bajos de T4 y T3 en un paciente con NT sugiere hipotiroidismo y es prácticamente diagnóstico de TLC, sobre todo si además los ac. antitiroideos son positivos.
       La elevación de T3 y T4 con TSH suprimida asociada a NT es prácticamente diagnóstica de Nódulo Autónomo Hiperfuncionante generalmente benigno (enfermedad de Plummer) (2).

       RADIOGRAFIA CERVICAL Y DE TORAX:
       En el carcinoma papilar es frecuente la presecia de cuerpos de psamoma que se manifiestan como calcificaciones finas en las radiografías cervicales.
       La radiografía simple de tórax es importante por la posibilidad de metástasis pulmonares (2).

       DETERMINACIONES DE MARCADORES TUMORALES: TIROGLOBULINA Y CALCITONINA:
       La tiroglobulina puede elevarse en el carcinoma papilar y en el folicular de tiroides , pero también en patologías benignas como la TLC. Su utilidad no es por tanto diagnóstica sinó de seguimiento del cáncer tiroideo. No está indicada su determinación de forma sistemática en todos los NT a no ser que exista una razón adicional para sospechar esta enfermedad (2).
       Si hay antecedentes familiares de Sdr. de Sipple o signos clínicos de sdr. de neuroma de mucosas, a partir de los 5 años  (según algunos autores, en el síndrome de neuroma de mucosas habría que comenzar a partir del año) y anualmente se realizará una prueba de estimulación de calcitonina con Calcio o Pentagastrina (por via IV. en 10 segundos de 0.5 microgramos/Kg. Se toman muestras de sangre antes y 2 y 3 min. después), los valores máximos diagnósticos de calcitonina son diferentes según los laboratorios. En caso de valores patológicos hay que efectuar una tiroidectomía total, incluso en ausencia de bocio palpable. La prueba es positiva en presencia de hiperplasia de células principales, estadio premaligno, o de tumor sólido (24).

       ECOGRAFIA CERVICAL:
       Complementa a la gammagrafía. Puede revelar nódulos< de 1 cm de diámetro y determinar si son:
1) Sólidos: potencialmente malignos.
    Quístico: rara vez maligno (en ocasiones lesiones quísticas solitarias pueden ser malignas).
    Sólido-quiste: potencialmente maligno.
2) Si es solitario o hay múltiples quistes o nódulos.
3) Si es homogéneo o heterogéneo en ecogenicidad (2,12).

       GAMMAGRAFIA TIROIDEA:
       Es la prueba más útil en el diagnóstico diferencial del nódulo tiroideo. Permite clasificarlos en función de su capacidad de captación del radionúclido en comparación con el resto del tejido tiroideo normal en :
- Calientes: malignos menos del 1%.
- Frios: malignos alrededor 50%.
- Templados: malignos menos del 5% (2).
       El isótopo preferido es el I123, el tecnecio 99 produce menos radiación del tiroides tiene inconveniente de que el carcinoma diferenciado de tiroides a veces capta suficiente Tc99m como para aparecer como nódulo caliente, además expone a más irradiación a otras
zonas del organismo (19). La limitación de la escintigrafía es que podría no detectar un nódulo < 1 cm. de diametro.

NODULO CALIENTE:

       Generalmente representan Adenomas foliculares benignos, con un riesgo muy bajo (<1%) de malignidad. Son muy raros en las dos primeras décadas de la vida (8).
       La función tiroidea de estos pacientes es variable. La mayoría son eutiroideos. Raramente, uno o múltiples nódulos funcionantes autónomamente pueden asociarse con hipertiroidismo. La autonomía nodular se determina mediante la gammagrafía, un nódulo es claramente autónomo si es el único tejido tiroideo que muestra captación. Si el resto de
tejido tiroideo todavía es visible, el paciente suele ser eutiroideo y la autonomía no está descartada, es probable. La autonomía se confirma si la TSH medida con métodos muy sensibles está suprimida y/o no responde a la estimulación con TRH (8,14). También se ha utilizado para confirmar la autonomía el test  de supresión con tiroxina o T3 (25 mcg/8 h. 10-13 días), la captación de radioyodo en los nódulos autónomos no es suprimible por la hormona tiroidea exógena (2,8,14).
       Los nódulos no autónomos (suprimibles) pueden ser tratados con hormona tiroidea: L-Tiroxina (75-100 microgramos/día), o L-Triyodotironina (50-75 microgramos/día) para mantener la TSH: 0.2-0.4 mU/ml (2,17).
       La terapia supresora se mantiene con observación cada 3-6 meses  confirmar que el nódulo está regresando. Se considera que el tratamiento ha fracasado cuando se produce un aumento continuo del nódulo, cuando la reducción del tamaño a los 12 meses es menor del 50% . Si no hay supresión del nódulo es que es autónomo y requiere escisión quirúrgica (2).

       METODO PARA VALORAR NODULOS TIROIDEOS (MAHONEY):
       El método diagnóstico de los nódulos frios sólidos es objeto de discusión, la tendencia más actual , por lo menos en adultos, es la de efectuar punción aspiración con aguja fina, si no hay otros factores de riesgo de cáncer asociados, y si la biopsia indica un proceso benigno,
se realiza un ensayo de supresión diaria con hormona tiroidea. Si el nódulo crece durante 3-6 meses de supresión hormonal, o no disminuye el 50% su volumen a los 12 meses, está indicada la cirugía (19).
       Si la citología es sospechosa o maligna se recomienda una biopsia abierta (19).
       En niños con historia o exploración sugerentes de malignidad debe procederse a la cirugía precoz independientemente del carácter del nódulo. La alta mortalidad en niños menores de 7 a. de edad con cáncer tiroideo probablemente también contraindique un ensayo de tratamiento hormonal tiroideo a esa edad (19).
       La biopsia con aguja raramente proporciona información positiva falsa y casi nunca deja un trayecto con células cancerosas. Las limitaciones principales de las biopsias percutáneas incluyen:

1) Un 9% de falsos negativos debidos a un error en la obtención de la muestra.
 
2) La imposibilidad de distinguir entre carcinoma folicular bien diferenciado y adenoma folicular benigno ricamente celular. Ambos procesos los diagnostica el patólogo como sospechosos y hay que extirpar quirúrgicamente el nódulo.
   Estas muestras son más difíciles de interpretar que los cortes histológicos de las biopsias quirúrgicas, por lo que la destreza y el buen deseo del patólogo para leer muestras de aspiración contribuye mucho al resultado satisfactorio de estas biopsias (19).
 

METODO PARA VALORAR NODULOS TIROIDEOS (C.PATRICK MAHONEY)

EFECTUAR BIOPSIA    ETAPAS DIAGNOSTICAS.    VIGILANCIA
ABIERTA.                                       CLINICA.

                         HISTORIA MEDICA
Radiación cerv.<-------- Positiva
MEN2a familiar
o MEN2b con              Negativa
calcitonina+++
 
Nódulo único duro<-----EXAMEN FISICO----->Nódulo(s) incluído
o de crecimiento                            en bocio difuso.
reciente.               Nódulo único
Adenopatías profun-      sin alto riesgo.    Ensayo supresión
das anter. cuello.                          con hormona tiro.
Ronquera, disfagia.
 
Metástasis pulmo<------RADIOGRAFIA TORAX.
Calcificaciones <------  RADIOGRAFIA CUELLO.
                           Negativas
 
                        GAMMAGRAFIA-------->Nódulo caliente.
                        CON I123.
 
                        Nódulo frío
 
                        ECOGRAFIA---------->Quistico que desaparece por
                        Sólido                               aspiración.
 
Histologia maligna<----P.A.A.F.
o dudosa.
                        Histología benigna.
 
Nódulo que crece<----ENSAYO SUPRESION---->Nódulo 50% nenor
Nódulo del mismo       HORMONA TIROIDEA.        en 1 año.
volumen en 1 año.
 

CANCER TIROIDEO:

    Poco frecuente en niños, representa el 1% de los cánceres a esta edad. Actualmente se admiten cuatro variedades histológicas de carcinoma: Papilar, Folicular, Medular y Anaplásico. La variedad mixta papilar-folicular, hoy día se incluye dentro del tipo papilar.
    El papel etiológico de la radiación es de particular importancia en el carcinoma papilar y folicular.
    El cáncer de tiroides se asocia frecuentemente con T.H. por lo que es obligado realizar un seguimiento cuidadoso y continuo de tales pacientes. Aunque la asociación con T.H. es un factor de mejor pronóstico.

    El carcinoma papilar es el de mas lento crecimiento de entre los carcinomas tiroideos. Se disemina vía linfáticos intraglandulares a otras partes del tiroides y a los ganglios regionales y pericapsulares, donde puede permanecer localizado durante muchos años, la siembra hematógena a sitios distantes tales como el pulmón es poco frecuente. La mayoria de los carcinomas papilares contienen elementos foliculares. El carcinoma papilar tiene tendencia a ser más maligno en >50 años, siendo la edad uno de los factores más importantes que determinan el pronóstico del carcinoma papilar. En los niños < 5 años no es infrecuente la presencia de metástasis pulmonares y en ganglios linfáticos en el momento de presentación inicial, por lo que la mortalidad es mucho mayor. Se presenta como un nódulo frio porque capta yodo menos eficientemente.

    El carcinoma folicular puro se presenta con más frecuencia en un grupo de edad mayor que el papilar (la mayoría en >40 años). El grado de malignidad varía pero generalmente
excede el del carcinoma papilar. Raramente metastatiza los ganglios linfáticos regionales, pero la siembra hematógena (hueso, pulmón, hígado) ocurre relativamente pronto. El grado de invasión determina el pronóstico y es mayor en el grupo de edad mayor.

    El carcinoma anaplásico se presenta en mayores de 50 años.
    El carcinoma medular deriva de las células C productoras de Calcitonina y se relaciona con el síndrome de NEM que en el 20% de los casos tiene un componente de transmisión
autosómica dominante.

    El linfoma de tiroides es una rara complicación de la TH. El cuadro clínico típico es una masa tiroidea que aumenta rápidamente en un paciente con una historia de TH o de hipotiroidismo.

EL CARCINOMA PAPILAR es el tumor tiroideo maligno más frecuente en la adolescencia. A excepción de los carcinomas papilares en niños expuestos al accidente nuclear de Chernobyl este tumor no es agresivo y el pronóstico es excelente.
Un carcinoma papilar solitario, confinado a un lóbulo, bien diferenciado, sin evidencia de metástasis local o distal, su tratamiento se limita a la excisión del tumor del lóbulo e istmo, tratamiento con L-Tiroxina a dosis de 2 mcg/Kg/día, que se ajustará para mantener una TSH <0.2 mcU/ml, evitando manifestaciones de hipertiroidismo, evaluaciones seriadas de tiroides por palpación y niveles de Tiroglobulina < 1 ng/ml con tratamiento supresor con T4 o <10ng/ml sin supresión con T4 indican remisión. Valores superiores sugieren la presenciad de metástasis. La enfermedad metastásica generalmente se trata con dosis altas de yodo
radiactivo.
    Los niños con carcinoma folicular, carcinomas papilares múltiples y carcinoma  con metástasis local o distal, se recomienda la tiroidectomía total con conservación de las paratiroides y posterior tratamiento con I131 a dosis ablativas, supresión de la TSH con L-tiroxina y determinaciones seriadas de Tiroglobulina.
    Los carcinomas anaplásicos se tratan con cirugía, quimioterapia y ocasionalmente radiación externas.
    Los medulares no otro tratamiento que la cirugía: tiroidectomía total y resección de tejido blando envolvente y ganglios cervicales y mediastínicos superiores.

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