El síndrome de Turner (ST) fue descrito por H.Turner en 1938 y en 1959  su relación con la alteración cromosómica (monosomia X). Se ha recorrido un largo camino desde estos primeros datos. Conocemos bien la gran variabilidad del fenotipo turneriano, que va desde el impresionante síndrome de Bonnevie-Ulrich al de una niña de talla baja pero de apariencia normal. La ausencia de pubertad, aprendida con complacencia en las facultades de medicina, es falsa, ya que aproximadamente el 40% de las niñas con ST tienen pubertad espontánea y el 2% alcanzan un embarazo espontáneo. Es preciso pues, preguntarse por las relaciones entre el genotipo y las tres principales manifestaciones del síndrome: la talla baja, el fenotipo y la disgenesia gonadal.

2)Talla baja. Se dio un gran paso cuando en 1997 el grupo de Heidelberg descubrió el gen SHOX (“short homeobox containing gene”). El cromosoma X posee en la parte distal de su brazo corto (Xp) una pequeña zona denominada PAR 1 (pseudo autosomic region). Normalmente, en la pareja XX, uno de los cromosomas X está inactivado: se podría pensar entonces que no sirve para nada....  pero si fuera así, ¿porqué existiría el síndrome de Turner? Es preciso concebir que una parte del cromosoma X escapa a esta inactivación. Este razonamiento condujo al descubrimiento del gen SHOX y a la noción de que la región PAR 1 escapaba a la inactivación fisiológica, explicando la talla baja, consecuencia de una haploinsuficiencia de este gen SHOX (1). Esta noción está bien establecida e incluso se ha extendido a otras causas de talla baja, especialmente a la discondrostosis descrita por Léri-Weill en 1929. En el 40-50% de estos casos, el gen SHOX falta; por otra parte es conocida la asociación síndrome de Turner-discondrostosis. Por último, el gen SHOX puede faltar en algunas familias de talla baja constitucional.

2) Fenotipo.  Su variable expresividad se comprende peor. ¿Dónde se encuentran los genes candidatos? ¿En el brazo corto del cromosoma X? Probablemente. Se llega a esta opinión por deducción al constatar casos raros de mujeres que alcanzan una talla adulta normal, superior a 160 cm. En el notable “Williams Textbook of Endocrinology” (2) aparece una fotografía de una mujer joven de 22 años que mide 178 cm. No presenta ningún signo clínico de Turner pero es impúber: su dotación cromosómica presentaba una deleción del brazo largo en uno de los dos cromosomas X (Xq-): la talla alta se explica lógicamente por la ausencia de anomalías del brazo corto y su morfotipo normal implica que los genes de fenotipo turneriano están situados en un lugar diferente al brazo largo, muy probablemente en una zona vecina al gen SHOX.

3) Disgenesia gonadal.  En general no se sabe dónde se encuentran los genes responsables del desarrollo ovárico. En el síndrome de Turner el concepto de la disgenesia gonadal es el más difícil de comprender. En el mismo libro americano (2) aparecen las fotos de tres niñas turnerianas que presentan una deleción del brazo corto. La primera de ellas, de 13 años, tiene una deleción completa: no presenta ningún signo puberal y sus gonadotropinas son muy altas. La segunda de ellas, de 17 años, tiene una deleción menor y desarrollo mamario espontáneo a los 13 años. La tercera niña, de 20 años, presenta estadio S2 de Tanner a los 11 años, menarquia a los 13 años y amenorrea a los 17 años: su deleción en Xp es aún más pequeña que en los dos casos precedentes. Los autores concluyen que de la correlación entre la disgenesia gonadal con la deleción del brazo corto del cromosoma X se sigue la existencia de genes candidatos en el brazo corto para explicar la variabilidad del desarrollo del tejido ovárico.

¿Intervienen otros genes situados en el brazo largo (caso de la mujer de 178 cm)? ¿Existe un reordenamiento cromosómico sobre los dos brazos del cromosoma X que escapa a los investigadores? La biología molecular del cromosoma X deberá elucidar estas preguntas.

Conclusión. Está bien establecido que la talla baja se relaciona con el gen SHOX (brazo corto) y las niñas con una anomalía del brazo largo tienen una talla normal y no expresan el fenotipo Turner. Por lo que se refiere a la disgenesia ovárica, los genes candidatos se encuentran en el brazo corto y tal vez en el brazo largo. No podemos acabar estas reflexiones sin la noción de “dosis génica”: J.Battin ha observado el caso de  dos gemelas monocigóticas: una tenía el fenotipo clásico y cariotipo 45XO en el 100% de sus fibroblastos, la otra tenía una morfología normal y solo un 3% de células anormales en la misma línea de fibroblastos (3). Es evidente pues, que hay que tener presente la “dosis génica” para comprender el polimorfismo del síndrome de Turner. En las mujeres jóvenes, la menopausia precoz puede ser explicada por casos de mosaicismo en los que predomine la población de células XX respecto de las células X0 o del cromosoma X con anomalías de estructura.

J.M.Limai.

Centre Robert Debré, CHU Angers.

1)       S.G. Un gène à homéoboîte impliqué dans la petite taille dans le syndrome de Turner. Médicine/sciences 1997;13:1071-1072.

2)       Grumbach MM, Conte FA. Disorders of sex differentiation. Williams Textbook of Endocrinology, 9^th Ed, W.B.Saunders 1998;1347-1348. Battin J. Variabilité du phenotype turnérien. In Journées Parisiennes de Pédiatrie. Flammarion Médicine-Sciences 1998;49-56.